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      天津醫科大學總醫院劉強教授團隊重大科學發現:骨髓免疫將成為多發性硬化治療的新靶標 研究成果在科學雜志頂刊Cell發表

      2022-06-16 11:10
      天津醫科大學
      以第一單位
      在Cell發文

      天津醫科大學總醫院

      劉強教授團隊

      重大科學發現

      骨髓免疫將成為

      多發性硬化治療的新靶標

      研究成果

      科學雜志頂刊Cell發表

      多發性硬化(Multiple sclerosis, MS)是中樞神經系統自身免疫性脫髓鞘疾病和在全球引起青壯年殘疾的最重要病因。T 淋巴細胞主導的自身免疫反應攻擊髓鞘,累及視神經、脊髓、腦干、腦室周圍白質等部位,導致視力異常、肢體運動障礙和共濟失調等臨床癥狀。MS的核心機制源于淋巴細胞失去自身免疫耐受。但是,其觸發因素,部位,以及如何維系自身反應性和驅動疾病進展的機制,至今仍不清楚。因此,當前沒有治愈MS的療法,控制疾病進展的藥物療效也非常有限。

      多發性硬化患者發病機制研究既往局限于來源于外周血和腦脊液的自身反應性T細胞。骨髓作為成人主要的造血器官,也是成人T細胞發育的中樞免疫器官,對啟動和維持機體免疫應答具有核心作用。然而迄今還不知道,骨髓在自身免疫反應的起源與演變中具有哪些作用,對MS疾病進展又有什么影響?

      2022 年 6 月 15日,天津醫科大學總醫院神經內科劉強教授課題組在 《Cell》發表了題為“Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression”的論著。課題組使用單細胞測序、譜系分析和流式細胞術,發現MS患者骨髓造血系統上游的造血干細胞(Hematopoietic stem cell, HSC)發生活化,進而向髓系偏倚,造成下游單核細胞和中性粒細胞明顯增加。為了評估髓系增生對自身反應性T細胞的作用,課題組使用TCR測序發現,MS患者骨髓內的T細胞克隆數量和多樣性明顯增加。

      為了探討MS患者骨髓發生髓系增生的原因,課題組通過蛋白質組發現神經抗原特異性T細胞由趨化因子CXCL12引導下大量歸巢至骨髓。Nano-string RNA測序顯示,神經抗原特異性T細胞到達骨髓后高表達CCL5,引起髓系增生。為了解析異常髓系增生對中樞神經系統的作用,課題組使用譜系示蹤技術描繪了MS小鼠模型骨髓新生細胞的命運圖譜,發現骨髓新生的髓系細胞在骨髓和腦內擴增神經抗原特異性T細胞,加速腦和脊髓內脫髓鞘損傷。這些發現表明,骨髓異常髓系增生驅動多發性硬化進展。

       ▲ “骨髓-腦”軸與多發性硬化。
      骨髓造血驅動多發性硬化(MS)進展的模式圖。MS患者的自身免疫性T細胞在趨化因子CXCL12的引導下向骨髓聚集。自身免疫性T細胞在骨髓內高表達CCL5引起骨髓造血干細胞(HSCs)和下游髓系祖細胞(CMP,GMP)活化增殖,從而產生大量單核細胞和中性粒細胞。這些骨髓造血系統發生的異常髓系增生,驅動T細胞自身免疫反應和神經系統炎性損傷。作者供圖。 

      在這些新發現的基礎上,課題組提出了“通過再平衡骨髓造血系統,回歸免疫系統穩態,減輕神經系統炎癥損傷”的新理論。近期,課題組主持開展了基于“骨髓免疫調節”理論新療法的多中心臨床研究(NIH臨床試驗登記號:NCT05154734,NCT05369351),踐行了”臨床問題-基礎研究-臨床轉化“的醫學研究范式,有可能開辟治療MS和相關神經免疫疾病如視神經脊髓炎的新途徑。

      劉強課題組基于神經炎癥是多種重大腦疾病的共性機制,從基礎到臨床系統研究了免疫系統在腦卒中、多發性硬化和腦衰老等不同類型腦疾病中的病理作用,及其臨床免疫干預手段。這些系列研究成果在腦疾病診斷治療中,具有廣闊的應用前景。 

      ▲劉強近年在神經免疫領域的代表性研究成果

      全文鏈接
      Shi K, Li H, Chang T, He W, Kong W, Qi C, Li R, Huang H, Zhu Z, Zheng P, Ruan Z, Zhou J, Shi FD, Liu Q. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression. Cell 2022;185(13):1-14.

      https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00651-1#%20

      (點擊文末閱讀原文查看)

      專家簡介

      劉強

      教授 博士生導師

      劉強教授于南京醫科大學獲得臨床醫學學士和碩士學位,美國Barrow神經病學研究所獲得博士學位,相繼在Barrow完成免疫學博士后研究。回國后到天津醫科大學總醫院神經內科,從事臨床和科研工作。擔任天津市神經病學研究所神經退行性疾病研究室主任、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組委員。主要研究方向為腦疾病的免疫機制和臨床干預。獲得中國卒中學會論文最佳引用獎、 天津市自然科學一等獎等獎勵。近五年,以通訊作者在Cell、Nature Neuroscience、Immunity、Science Translational Medicine、Journal of Experimental Medicine等期刊發表SCI文章20篇。
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